FISIO-EMBRIOLOGÍA DEL SISTEMA GENITOURINARIO Y GÉNESIS DEL HIPOSPADIA

GENERALIDADES

Si queremos entender a fondo la génesis del hipospadia, bien vale la pena recordar así sea de una manera un poco superficial, algunos aspectos relacionados con el inicio de la vida y conocer la embriogénesis...en especial, del Aparato Genito-Urinario; Dado que el hipospadia es una entidad que involucra tanto al Sistema Genital como Urinario.

La historia de nuestras vidas comienza con la fecundación ó fusión de 2 celulas sexualmente maduras y opuestas llamadas gametos (Ovulo y Espermatozoide). Para que ellas puedan cumplir su función como tal, deben antes madurar ó tener un proceso de división celular denominado Meiosis, mediante el cual pasan a tener la mitad de la "información genética" (cromosomas) de la que normalmente tienen las células de su donador. Al unirse Ovulo-Espermatozoide y fusionarse sus núcleos, se recupera la totalidad de la información, dando lugar a la primera célula de nuestro ser denominada Huevo ó Cigoto. A partir de allí y durante la Primera Semana de gestación, el cigoto inicia un proceso denominado Mitosis ó de división célular y réplica de su "carga genética heredada"... en 2,4,8,16 células...pasando a llamarse entonces Blastocito. Cuyas células internas se agrupan de una manera especial para formar el Embrioblasto ó futuro embrión y las externas en Trofoblasto ó futura placenta; estando así listo para la anidación y habitar en su nuevo hogar: el útero, al final de la primera semana.

En la Segunda Semana, las células del Embrioblasto se distribuyen en 2 capas ó laminas bien definidas: La externa, Epiblasto-Ectodermo y la interna Endoblasto-Endodermo; Esta etapa se conoce como la formación del Disco Germinativo Bilaminar.

Gran parte de los hechos que son de nuestro interés y que estan relacionados con la formación del Sistema Genito-Urinario...se suceden en la Tercera Semana... Momento en el cual, se inicia la Gastrulación y formación de la Tercera Capa Germinativa, el Mesodermo. Que como su nombre lo indica, crece y se diferencia entre las 2 anteriores; Surgiendo a partir de un grupo de células Ectodérmicas especiales, localizadas en la linea media del embrión: Nódulo Primitivo.

Al final de la Tercera Semana, existen bien delimitadas y definidas 3 capas Germinativas: Ectodermo, Mesodermo y Endodermo. Cada una de ellas, se van diferenciando y especializando para formar los diferentes tejidos y organos.

SISTEMA GENITO-URINARIO

La mayoría de los organos y estructuras que constituirán nuestro sistema Genito-Urinario, se derivan del Mesodermo. Desde sus formación y en las semanas siguientes, sus células se van diferenciando y especializando aún más por sectores. Con lo cual, al final de la 3ra semana, se reconocen 3 zonas bien delimitadas que son: El Mesodermo Lateral, Mesodermo Intermedio y el Para-Axial. Cada una de la cuales, dará origen a tejidos y organos específicos. A su vez el Disco Germinativo Trilaminar inicia cambios en su forma y distribución célular. Y mediante un "moldeamiento", pasa de tener una forma laminar a una con mayor similitud de la corporal. Marcandose el comienzo de la Etapa Embrionaria.

El Mesodermo Intermedio a manera de cordón, se encuentra en la región posterior a lado y lado de la linea media del embrión; formando desde la porción cefálica a la caudal 3 etapas sucesivas parcialmente superpuestas en el tiempo: Pronefros, Mesonefros y Metanefros.

PRONEFROS: (Dia 20 al 30) Formación de 10 pares de grupos celulares ó Nefrotomos en situación Cervico Torácica y que después de diferenciarse, involucionan completamente sin dejar vestigio alguno. Su función en los humanos según algunos, es inducir la aparición del Mesonefros.

MESONEFROS: (Dia 26 al 4to mes) En la zona dorsal inferior y lumbar, debajo de la anterior e inducida por esta, se distinguen 2 porciones: La Medial, maciza y conocida como Gónada Primitiva. Y la Lateral, que a manera de "escalera", forma uniones tubulares sucesivas, con las superiores e inferiores. Ambas forman lo que se denomina el Pliegue, Rodete ó Cresta UroGenital. Los segmentos superiores de la Porción Lateral, son los primeros en diferenciarse en túbulos en forma de asa en "S", en donde la parte medial de la S ó Glomerular, cumple una función temporal de filtración. Y la parte lateral de la misma, se fusiona con las homólogas de la escalera, para formar un verdadero Túbulo Excretor ó Mesonéfrico (Conducto de Wolf en el hombre y futuro Conducto Eyaculador Deferente y Epidídimo). El cual también de una manera temporal, cumple funciones de conducto excretor y lleva el filtrado glomerular hasta la zona más caudal del embrión, conocida como Cloaca Anterior ó Alantoides. Estos segmentos superiores de la porción lateral del Mesonefro involucionan, mientras que los Inferiores, con iguales funciones primitivas cambian de "trabajo" por así decirlo y toman más contacto con la porción Maciza Gonadal para formar en el hombre una verdadera Red de Testis...como veremos más adelante.

En el sexo femenino, el conducto de Wolf, se oblitera por completo, mientras que por delante de el, crece igualmente una estructura tubular llamada Conducto ParaMesonéfrico ó de Muller, responsable de la formación de los Genitales Internos Femeninos(Trompas, Utero y dos tercios póximales de la vagina). El Mesonefro, parece también intervenir en la maduración del Metanefros ó Blastema Metanéfrico.

METANEFROS Ó RIÑON DEFINITIVO:(Desde la 5ta Sem) Caudal a los anteriores; Inicia su diferenciación casi en forma simultánea con la regresión de la porción laterosuperior del Mesonefros. Madurado por la inferior del mismo y estimulado a diferenciarse por el Brote ó Yema Ureteral. Esta última se origina como una evaginación de la zona más distal del Conducto de Wolf y crece dirigiendose hacia el Blastema Renal, dando origen al Ureter, Pelvis Renal, Calices y Túbulos Colectores...mediante divisiones dicotómicas. Una vez toma contacto con el Blastema, lo estimula para que este forme los glomerulos definitivos y el resto del Parenquima Renal.

A DONDE VAN LOS DESECHOS INICIALMENTE...

Paralelo en el tiempo...con las etapas anteriormente vistas...En la zona más caudal del embrión, se va formando una estructura de origen MesoEndodérmico, llamada Cloaca. Es la estructura primitiva en donde confluyen los desechos urinarios y digestivos durante las primeras etapas de formación. En ella se identifican una región Posterior ó Intestino Posterior (Conducto AnoRectal) y una Anterior ó Alantoides; Este a su vez tiene una Superior, Media e Inferior. La Superior se oblitera en etapas avanzadas dejando como vestigio el Uraco. En la Media ó futura Vejiga desembocan los conductos de Wolf. La Media e Inferior se conocen como el Seno UroGenital. Esta división de la Cloaca en Anterior y Posterior, se hace anatómicamente real entre la 4ta y Septima semana, al ser dividida por el Tabique UroRectal de Kolliker; Que crece en sentido distal y la atraviesa desde el angulo común superior de la Cloaca, hasta la membrana cloacal...dividiendola en las Membrana UroGenital y Anal; Delimitando así el Periné.

La Yema Ureteral nace del Conducto de Wolf, a cierta distancia de su desembocadura en el Alantoides Medio. Progresivamente esa distancia (conducto común) va disminuyendo hasta que los 2 conductos: El de Wolf-Deferente y la Yema Ureteral-Ureter, se separan (7 semanas). Al proseguir el desarollo de la zona posterosuperior del Seno UroGenital ó Alantoides Medio, se produce el desplazamiento hacia arriba de los orificios ureterales, quedando delimitada una zona triangular de origen wolfiano...El Trígono...entre los meatos ureterales y la desembocadura del Conducto de Wolf-Deferente. Por encima de este, la porción superior del Seno UroGenital (Alantoides Medio) da origen a la Vejiga y Uretra Posterior en el hombre. Y en la mujer, la casi totalidad de la Uretra y tercio distal de la vagina.

DIFERENCIACIÓN SEXUAL Y...

GÉNESIS DEL HIPOSPADIA.

Por debajo de la desembocadura final del Conducto de Wolf, la parte más caudal del Alantoides ó Inferior del Seno UroGenital y dependiendo de ciertas condiciones...sucede la Diferenciación Sexual.-***-. Hecho que solo se logra, gracias a la superación sucesiva de 4 etapas conocidas como: 1-Genética. 2-Gonadal. 3-Genital ó Fenotípica. Y una 4ta etapa denominada Conductal, que no hace parte de nuestra temática, yá que se da en el transcurso de la vida.

1-Etapa Genética:El sexo de cada individuo será determinado por la presencia ó ausencia de un Cromosoma Y, ó al menos de uno de sus componentes(genes:SOX-9,SRY...DAX-1), presente en el Genoma de cada embrión en formación. Esta primera "Prueba de Fuego" se inicia en el momento de la Fecundación y solo es posible gracias a una carga génetica completa 46XY del espermatozoide.

2-Etapa Gonadal: En la 4ta semana de gestación, la existencia y formación en el Rodete ó Pliegue Gonadal de la Gónada Primitiva e Indiferenciada... esta condicionada por la presencia de los genes LIM y WT-1, este último implicado en la aparición del Tumor de Wilms. En la 5ta semana con un origen Endodérmico...Las Células Germinativas Primitivas...originadas y localizadas inicialmente en la pared interna del Saco Vitelino muy cerca del Alantoides, migran y recorren durante casi una semana el mesenterio dorsal, para alcanzar, colonizar y estimular a la futura gónada, que hasta ese momento se encuentra en un estado indiferenciado. Si el contenido génetico de la misma esta basado sobre Y (SRY)...la gónada se diferenciará en Testículo a partir de la 6ta semana. Su ausencia, hace que la gónada se diferencie en ovario en una etapa más tardía, a partir de la Décima Semana. Aunque se habla de la necesidad de un segundo cromosoma X para que esto suceda...aún no se ha logrado identificar los genes específicos, como en el caso del SRY masculinizante. Elementos determinantes en la diferenciación gonadal. La sola presencia del Gen SRY no basta...se hace necesario que este presente en forma ordenada su secuencia de aminoácidos... para lograr que la gónada primitiva se diferencie en testículo.-***-.

Poco antes de la llegada de la células Germinativas Primordiales y durante la misma, el epitelio célomico del pliegue gonadal prolifera y sus células epiteliales se introducen en el mesénquima subyacente, formando varios cordones irregulares...Los Cordones Sexuales Primitivos... que poco a poco rodean la células invasoras. En esta etapa la Gónada Primitiva, se encuentra en un Estado Indiferenciado. No se tiene muy clara la razón del porque, la ausencia en la migración de las células germinales, impide la diferenciación del ovario y no la del testículo.

Masculinización Gonadal...

En presencia del gen SRY en el brazo corto del cromosoma Y, ó por traslocación del mismo gen en otro cromosoma...La Gónada Primitiva Indiferenciada, inicia una serie de transformaciones: Durante la séptima y octava semana, los Cordones Sexuales Primitivos proliferan y se organizan aún más como verdaderos cordones. Se unen entre sí, y los que estan en contacto con el epitelio célomico que les dio origen, se separan del mismo... dejando en la superfie una capa delgada y compacta que se llamará la Túnica Albugínea. Mientras los que se encuentran cerca al hilio glandular, se disgregan en una red de filamentos celulares de menor tamaño, para formar lo que será la Red de Testis. Tomando contacto con los conductos eferentes de la porción que no involucionó del sistema excretor mesonéfrico...sirviendo de puente ó eslabón con el Conducto de Wolf ó futuro vas deferente. Los cordones testiculares adquieren en conjunto una forma de herradura y las células germinativas, ya con verdadero aspecto de espermatogonia (Predecesor del Espermatozoide) detienen su maduración y solo la reiniciarán en la pubertad. Las células epiteliales que las rodean pasan a formar las células de Sertoli. Y las del mesenquima, las intersticiales ó de Leydig. Ambos grupos célulares, inician desde muy temprano la producción de enzimas y hormonas necesarias para cristalizar y definir la 3ra etapa de diferenciación genital.

Feminización Gonadal...

En ausencia del gen SRY...aún no se a demostrado lo contrario...En forma pasiva, la gónada primitiva en una etapa más tardía, se diferencia en ovario. Los Seudo-Cordones que se pudieron haber formado, se disgregan. Y las células epiteliales provenientes de la superficie célomica, terminan rodeando a manera de Folículo a cada una de las geminativas, en este caso: Oogonias. Estos cambios se suceden en cercanias de la superficie gonadal. Mientras que a diferencia de lo que acontece en el varón...los cordones del hilio gonadal que será femenino...involucionan, no existiendo Red Ovárica. Eso explica el porque, durante la pubertad y maduración-ovulación, las célula germinativa...ya como óvulo, se desprenda de la superficie y no sea transportada por tubos medulares a la porción principal del conducto genital interno de Müller ó Trompa de Falopio.

3-Etapa Genital: Hacia el final de la 3ra semana, en la zona más caudal del Seno UroGenital y del Embrión...las células parenquimatosas originadas en la región de la Linea Primitiva, emigran y rodean la Membrana Cloacal, formando un par de eminencias: Los Pliegues Cloacales. Que fusionados a nivel superior, esbozan el Tubérculo Genital. En la 6ta semana con la migración del Tabique UroRectal, la membrana Cloacal quedará dividida en UroGenital y Anal. Sobre este estado Indiferenciado y dependiendo de lo ocurrido en las etapas anteriores, se definirán los genitales ó fenotipos sexuales correspondientes.

SRYeees...Es un Varón

Hemos visto como la constitución genética de los cromosomas sexuales es un factor determinante para la diferenciación gonadal en Testículo u Ovario. Sin embargo la determinación final del morfismo ó dismorfismo sexual de los Genitales Internos y Externos dependerá de la secreción y acción de varias Hormonas por parte de la gónada fetal masculina....El Testículo. Se piensa que en este proceso intervienen por lo menos más de 30 genes ligados a X, Y e incluso autosomas. Todos ellos implicados en la morfofisiología del eje Hipotálamo-Hipófisis, Glandulas Suprarrenales y las Gónadas.

A partir de la 6-7 Semanas y antes de ser reconocidas desde el punto de vista histológico, las células testiculares de Leydig y Sertoli, inician su producción hormonal. Quien en primera instancia y durante el 1er trimestre, marca la pauta es la Gonadotrofina Coriónica (hCG), de origen placentario. Esta hormona, actuando sobre receptores específicos estimula a las células de Leydig en la producción de Testosterona. A partir de la 12ava semana, empiezan a descender los niveles de hCG...más no los de Testosterona...ello es debido, a que para ese tiempo la glandula hipófisis ya formada, pasa a tomar el comando con la liberación de LH y FSH. La LH, continua el estímulo sobre las células de Leydig para mantener los niveles de testosteora. Mientras la FSH, ejerce su función estimulando a las de Sertoli en la síntesis de MIF (Factor inhibidor de los ductos Müllerianos) y de esa manera borrar los vestigios femeninos.

La Testosterona por acción de la enzima 5alfa-reductasa, es tranformada en un metabolito de mayor actividad y potencia... la DHT (DihidroTestosterona). Ambas hormonas, son el eje central responsable de culminar la masculinización de los embriones con una carga génetica SRY...Actuando en varios niveles:

1-Actuan sobre el Encéfalo en formación... y lo "impregnan"... Siendo esto, según algunos autores un factor determinante en el comportamiento ó roll social masculino en la vida adulta... Diferenciación Sexual del Encéfalo.

2-Influyen en la perpetuación y maduración del Conducto de Wolf (excepto en su porción más craneal que involuciona y en ocaciones persite un remanente: El Apéndice del Epidídimo). Formandose a partir de él, parte de los Genitales Internos Masculinos hacia el final de la 8va semana: Epidídimo, Conducto Deferente y Vesículas Seminales. Al igual que completan la maduración y desarrollo del propio testículo en el 2do trimestre. Como también jugando un papel primordial en el 3er trimestre: El descenso testicular... desde su posición original intra abdominal hasta la definitiva...en las Bolsas Escrotales.

3-La acción más notoria y manifiesta de la Testosterona y DHT...es la que ejercen sobre el esbozo genital indiferenciado. A partir de la 7-8 Sem, estimulan el crecimiento rápido del Tubérculo Genital, que en esta etapa se llama Falo. Al alargarse, tira hacia adelante de los Pliegues Uretrales, formandose las paredes laterales del profundo Surco Uretral ó UroGenital; Coincidiendo con la desaparición de la membrana urogenital y llegando solo hasta la base del glande. El revestimiento del surco es de origen Endodérmico y constituye la Lámina ó Placa Uretral. Hacia el final de la 12ava semana, los Pliegues Uretrales...Laterales a la Placa...se repliegan ventralmente sobre la misma...y se fusionan en la linea media, formando la Porción Peneana de la Uretra; Y que en esta etapa solo llega hasta la base del Glande. La porción más distal de la uretra ó Glandular...se forma entre la 12ava y 14ava semana...Cuando las células Ectodérmicas de la punta del glande, se introducen y producen un cordón epitelial inicialmente sólido y que toma contacto con la uretra peneana existente; Para posteriormente canalizarse y dar origen a la Uretra Glandular-Fosa Navicular y el Meato Urinario. Para que esto último suceda se hace necesario al parecer, el estímulo previo y fusión total hasta la base del glande, de los pliegues uretrales que formarán la uretra peneana.

Completando la masculinización... Las Prominencias Genitales ó Pliegues Labio-Escrotales...Que originalmente se encontraban en la zona inguinal, a lado y lado del Tubérculo Genital, crecen y se desplazan en sentido caudal, y cada una de ellas forman la mitad del Escroto ó futuro habitat de los testículos. Toman contacto en la linea media, constituyendo el Tabique ó Rafe Escrotal.

Las fallas en cualquiera de las secuencias ó etapas y las influencias medioambientales, durante el período de las mismas...puede ser causa de diversos grados de feminización y/o Hipospadia, impidiendo la correcta formación de unos genitales masculinos. No existe un factor único implicado en la Génesis del Hipospadia...considerandose de carácter MULTIFACTORIAL.

En donde, realmente esta la falla...

Detención en el desarrollo y fusión de los Pliegues Uretrales

y de los tejidos anexos acompañantes...Como resultado

de un inadecuado estímulo ANDROGÉNICO.

Y que Factores Influyen...

FACTORES GENÉTICOS [+/-]

A pesar de que hasta ahora no se ha descubierto una alteración cromosómica específica, si es evidente la presencia de hipospadia y/o genitalidad ambigüa en muchas cromosomopatías incluidas en sindromes específicos aislados ó heredables.
Una marcada tendencia familiar es bien establecida en base a las estadisticas, más no por bases científicas probadas.La afectación encontrada en los padres de niños con hipospadia oscila entre el 7-10%, y cuando se trata entre hermanos aumenta a un 15%.
Aunque la incidencia de hipospadia es 8 veces mayor en embarazos de gemelos monocigotos comparados con embarazos únicos... muchos autores lo atribuyen no a factores genéticos, si no más bien a una insuficiencia placentaria...producto de la doble demanda de 2 fetos necesitando la Gonadotropina Coriónica Placentaria de una única placenta.Y por tanto la disminución en los niveles de Testosterona y DHT, con una influencia negativa en la masculinización de los genitales.

FACTORES HORMONALES [+/-]

Durante el periodo crítico de formación de los genitales (8-16 Sem), cualquier disminución en los niveles de Testosterona y/o DHT,como también la incapacidad de los receptores ó de los mecanismos de transcripción, para su adecuado uso...aún con niveles normales ó elevados...es un factor determinante en la aparición de hipospadia.Una de las principales causas de ello, se le atribuye a mutaciones en la 5alfa-reductasa, enzima encargada en la conversión de la testosterona en DHT.-Ref-.
La mayor incidencia de hipospadia en aquellos embarazos cuyo período de concepción fue en momentos previos al invierno...Intenta ser explicada no como un factor causal, pero si agravante, dada la menor exposición a la luz solar y su posible infuencia negativa sobre la pituitaria en la adecuada liberación de FSH-LH...con un menor estímulo a las células de Leydig-Sertoli para la producción de andrógenos.
Las fertilizaciones en vitro tiene 5 veces más riesgo de hipospadia, si se le compara con los grupos de control. Ello intenta ser atribuido al uso de progestágenos en los protocolos de la misma. La Progesterona, actuaría como un inhibidor competitivo de la 5alfareductasa en la conversión de la Testosterona en DHT. Un efecto similar explicaría, la aparición de hipospadia en hijos de madres consumidores de anticonceptivos.
Muchas otras Endocrino y cromosomopatias Fetales, se han relacionado con mayores ó menores grados de "Feminización" e Hipospadia, sin aclarar causa-efecto.Sindrome Kallman,Leopardo,Prader Willi y otras...

FACTORES AMBIENTALES [+/-]

Desde los años 80, la incidencia de hipospadia se a incrementado de una manera sorprendente, en especial las formas graves. Ello quizá es debido a la indrustrialización y aparición en el escenario de los llamados Disruptores Endocrinos...ó Compuestos Químicos medioambientales y que se encuentran también en algunas sustancias de nuestra dieta diaria...con actividad Hormonal, pasando a traves de la placenta durante el embarazo. Y que tienen influencia negativa en la diferenciación sexual.

zzz...Continuará...Ya Regreso....